Courbes dose–réponse quantales

La courbe quantale lisse est la synthèse d’un escalier. En pratique, chaque animal ou patient reçoit une dose, le critère est noté présent ou absent, et la proportion de répondeurs à chaque dose est calculée ; cette proportion est ensuite traitée comme si la population possédait un seuil continu pour l’effet. Ce seuil varie d’un sujet à l’autre : la courbe de population est donc la distribution cumulée des seuils individuels, ce qui explique sa forme en S et le fait que les extrémités douces appartiennent aux sujets exceptionnellement sensibles ou résistants. Le plan de l’étude façonne le résultat de façons qu’il faut connaître. Le critère doit être défini avant l’étude et appliqué de la même manière à tous : « répondeur » peut signifier une baisse de 50 % du score de douleur dans un centre et la déclaration de soulagement du patient dans un autre, et les deux ne donneront pas la même ED50. Le nombre et l’espacement des doses déterminent la qualité de l’estimation de la médiane : une étude à trois doses très espacées ne donne qu’une médiane grossière. L’espèce compte : une LD50 estimée chez la souris est une affirmation sur la souris, influencée par son métabolisme, et son principal usage est de guider la conception d’études humaines plus sûres, non de prédire la létalité humaine. La pratique éthique et statistique s’est d’ailleurs éloignée du traitement de la LD50 comme chiffre de routine : la toxicologie moderne préfère estimer la dose produisant un effet toxique défini et réduire le nombre d’animaux, car une dose létale médiane renseigne peu sur les mécanismes du dommage pertinents en clinique. Face à une ED50 ou une LD50, demandez donc toujours quel critère, quelle espèce et quel espacement de doses l’ont produite.

L’index thérapeutique est le nombre de sécurité le plus ancien et le plus simple, mais il présente une faiblesse évidente lorsqu’on compare deux médicaments : rapport de deux médianes, il ignore la pente des courbes. Deux médicaments peuvent partager le même IT et se comporter différemment : si les courbes thérapeutique et toxique du médicament A sont raides et distantes au milieu mais se recouvrent aux extrémités, une petite variation de dose autour de la médiane est bien tolérée alors qu’une variation importante peut faire passer un patient sensible de l’absence d’effet à l’intoxication. Si les courbes du médicament B sont plates et largement superposées, sa marge peut être étroite à toute dose bien que le rapport soit identique. C’est pourquoi la pharmacologie moderne utilise des mesures qui tiennent compte de la variabilité. La marge de sécurité rapporte la dose toxique pour les 1 % ou 5 % de sujets les plus sensibles à la dose efficace chez 99 % ou 95 % d’entre eux ; c’est précisément la comparaison qui intéresse le clinicien, car elle demande si la dose qui aide presque tous peut nuire à quiconque. La marge de sécurité standardisée divise la différence entre TD50 et ED50 par l’ED50, exprimant l’écart en proportion. Une notion voisine, pharmacocinétique, est la marge ou fenêtre thérapeutique : l’intervalle de concentrations plasmatiques dans lequel la plupart des patients bénéficient du traitement et peu sont lésés ; on l’utilise avec le suivi des concentrations lorsque la relation dose–concentration est imprévisible. Enfin, l’index ne dit rien des réactions idiosyncrasiques — l’anaphylaxie à la pénicilline, par exemple, touche une infime minorité et ne dépend pas de la dose : un IT très favorable ne rend donc pas un médicament allergie-proof.