Comment le rein excrète les médicaments

Seule la fraction non liée du médicament plasmatique est accessible au glomérule, et cette évidence a des conséquences rarement prévues par les débutants. La charge filtrée par minute est le produit de la concentration plasmatique libre par le débit de filtration glomérulaire. Si un médicament est lié à 99 %, la concentration libre vaut un centième de la concentration totale : la charge filtrée est donc cent fois plus faible que ne le laisserait croire le taux plasmatique total. L’équilibre entre forme liée et forme libre fait que, à mesure que la forme libre est filtrée, une partie se détache des protéines pour la remplacer, mais la proportion libre reste stable. Augmenter la dose augmente ensemble le total et la fraction libre : la filtration augmente proportionnellement, sans rattraper le retard. Pour un médicament lié à environ 99 % comme la warfarine, la filtration est donc une petite porte. Deux conséquences pratiques en découlent. D’abord, une baisse des protéines plasmatiques — hypoalbuminémie de cirrhose, néphrose, traumatisme ou vieillissement — augmente la fraction libre et peut rendre toxique une dose jusque-là sûre. Ensuite, si un second médicament déplace le premier des mêmes sites de liaison, le taux libre s’élève immédiatement alors que le taux total paraît inchangé. La sécrétion active devient alors la principale voie rénale d’élimination.

Les deux transporteurs proximaux sont la seule voie active permettant d’ajouter du médicament au filtrat, et comme tout système de transport, ils sont limités. Chaque transporteur possède un nombre fini de sites et une vitesse maximale de transfert. Lorsque la concentration sanguine d’un acide faible devient assez élevée, le transporteur d’anions se sature : ajouter du médicament n’augmente plus la quantité sécrétée par minute, et la relation entre taux plasmatique et sécrétion cesse d’être proportionnelle. La compétition est la seconde conséquence. Comme ce transporteur prend aussi en charge l’acide urique de l’organisme, un médicament qui l’utilise peut ralentir l’élimination de l’acide urique comme celle d’autres médicaments acides, et deux acides faibles administrés ensemble peuvent réduire mutuellement leur sécrétion. En pratique, une concentration plasmatique qui grimpe régulièrement lors de doses répétées ne vient pas toujours d’un métabolisme lent : elle peut traduire un système de sécrétion arrivé à son plafond. Le même raisonnement explique pourquoi un acide faible et une base faible ne rivalisent pas au tube proximal — les transporteurs diffèrent — alors que deux acides faibles le font souvent. En clinique, saturation et compétition comptent surtout pour les médicaments à marge étroite entre concentration utile et concentration nocive, et elles invitent à réexaminer toute élévation plus rapide que prévu.