Conjugaison de phase II

L’excrétion biliaire n’est pas toujours définitive. Les conjugués de masse moléculaire élevée, en particulier les glucuronides, passent du foie dans la bile puis dans l’intestin grêle. Là, les bactéries de la flore intestinale produisent une β-glucuronidase, enzyme qui coupe la liaison du conjugué et libère le médicament d’origine. Le médicament libéré redevient liposoluble : il est réabsorbé, ramené au foie par la veine porte, conjugué de nouveau puis réexcrété dans la bile. Cette boucle s’appelle le recyclage entéro-hépatique. Son effet pratique est un second pic, plus tardif, sur la courbe de concentration plasmatique, et une demi-vie apparente plus longue, car l’organisme doit traiter plusieurs fois la même molécule avant qu’elle ne quitte définitivement le corps par les fèces ou l’urine. Les contraceptifs oraux sont l’exemple cité dans les notes de cours. Le même mécanisme explique pourquoi les antibiotiques qui modifient la flore intestinale peuvent parfois changer la concentration sanguine d’un médicament soumis à ce cycle, et pourquoi un médicament excrété surtout sous forme de conjugué biliaire peut agir bien plus longtemps que ne le suggère sa seule demi-vie plasmatique. Il donne aussi une raison de demander, pour tout médicament, non seulement comment il est métabolisé, mais aussi où vont ses métabolites ensuite.

Deux caractéristiques rendent la surdose de paracétamol prévisible. D’abord, les voies habituelles sont saturables. La glucuronidation et la sulfatation se comportent comme des convoyeurs à capacité fixe : à dose normale, elles transportent environ 95 % du médicament, mais à mesure que la dose augmente elles atteignent leur vitesse maximale, et chaque milligramme supplémentaire doit trouver une autre voie. Ensuite, la voie restante dépend d’une molécule protectrice en quantité limitée. Le glutathion est un tripeptide composé de glycine, de cystéine et d’acide glutamique, et son groupe sulfhydryle capture les métabolites électrophiles. À dose normale, la petite quantité de métabolite réactif formée est neutralisée aussi vite qu’elle apparaît. En cas de forte surdose, le métabolite réactif est produit plus vite que le glutathion ne peut être remplacé ; la réserve de glutathion diminue, le métabolite non conjugué se fixe aux protéines et aux lipides des cellules hépatiques, et les hépatocytes meurent. L’atteinte est donc dose-dépendante et différée, car c’est l’épuisement d’une réserve protectrice, et non l’action directe du paracétamol, qui lèse le foie. Ce raisonnement se généralise : tout médicament dont la tolérance dépend d’une voie saturable et d’une réserve finie de cofacteur ou d’antioxydant peut présenter le même passage brutal du sûr au toxique.