Réactions de phase I

Décrire l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse, nommer les enzymes et cofacteurs impliqués, et énumérer les cinq issues possibles de la phase I.

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Apprendre présente une seule idée courte à la fois. Chaque idée commence par une phrase simple, puis l’explique, donne un exemple et vous pose une petite question à laquelle vous pouvez répondre tout de suite.
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Pourquoi c’est important

La phase I est l’étape où la plupart des médicaments sont désactivés, et parfois activés. Elle explique pourquoi un médicament peut rester inactif jusqu’à son passage dans le foie, pourquoi la réaction qui élimine un médicament peut aussi créer un produit toxique, et quel enzyme ou cofacteur un autre médicament peut venir concurrencer. Sans elle, l’induction et l’inhibition enzymatiques de la section 3.4 ne seraient qu’à mémoriser.

Ce qu’il faut savoir avant

Il faut avoir lu la section 3.1, en particulier la différence entre enzymes microsomales et non microsomales et le nom des quatre groupes fonctionnels (–OH, –NH₂, –SH, –COOH). Aucune chimie organique n’est supposée : les réactions sont décrites en mots.

Mots à connaître (6)

Oxydation: Réaction au cours de laquelle un médicament gagne de l’oxygène ou perd de l’hydrogène, généralement catalysée par le CYP450 avec l’oxygène et le NADPH ; c’est la réaction de phase I la plus fréquente. L’éthanol est oxydé en acétaldéhyde puis en acide acétique.
Réduction: Réaction au cours de laquelle un médicament gagne des électrons ou de l’hydrogène, catalysée par des réductases non microsomales ; elle est moins fréquente que l’oxydation et l’hydrolyse. La nitro-réductase réduit les groupes nitrés d’un petit nombre de médicaments.
Hydrolyse: Réaction qui coupe une molécule de médicament en ajoutant de l’eau sur une liaison, réalisée par les amidases et les estérases. La cholinestérase hydrolyse l’acétylcholine, neurotransmetteur du parasympathique.
Groupe fonctionnel: Petit groupe chimique fixé à une molécule qui lui donne des propriétés particulières ; la phase I introduit ou démasque des groupes comme –OH et –NH₂. Un médicament qui gagne un groupe –OH devient beaucoup plus hydrosoluble.
NADPH: Cofacteur qui transporte des électrons et sert d’agent réducteur à l’oxydation par le CYP450 ; sans lui, l’oxydation ne peut pas se faire. Le NADPH est converti en NADP⁺ pendant l’oxydation du médicament.
Bioactivation: La conversion d’une substance en produit pharmacologiquement actif ou toxique par le métabolisme. Un promédicament est inutile jusqu’à ce que la bioactivation le transforme en médicament actif.

Une idée à la foisIdée 1 / 6

En une phrase Les réactions de phase I apportent de petites modifications chimiques qui ajoutent ou exposent un groupe polaire sur la molécule.

La phase I introduit ou démasque un groupe fonctionnel

Les grandes voies de la biotransformation hépatique sont la phase I et la phase II. Les principales réactions de phase I sont l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse ; elles sont catalysées par les enzymes microsomales du cytochrome P450 dans le réticulum endoplasmique lisse du foie. Leur résultat commun est que la molécule gagne ou expose un groupe fonctionnel tel que –OH, –NH₂, –SH ou –COOH. La phase I est donc une fonctionnalisation : elle ne fait généralement pas sortir le médicament de l’organisme, mais elle prépare une prise que la phase II pourra utiliser. Un médicament peut passer par la phase I seule, par la phase II seule, ou par les deux, dans un ordre ou dans l’autre.

Par exemple

Un médicament sans aucun groupe polaire peut entrer en phase I ; après hydroxylation, il porte un –OH et devient un bon substrat pour les réactions de conjugaison de la phase II.

Pour mieux voir

La phase I ressemble à la pose d’une poignée sur une lourde caisse : la poignée ne sort pas la caisse du bâtiment à elle seule, mais elle donne à l’étape suivante de quoi s’agripper. La comparaison a une limite : le nouveau groupe n’est pas un accessoire neutre, il modifie la chimie de la molécule, si bien que la même réaction peut activer un promédicament ou créer un métabolite toxique.

Petite vérification

Qu’ont en commun les trois réactions de phase I ?

Afficher la réponse

Elles introduisent ou démasquent un groupe fonctionnel tel que –OH, –NH₂, –SH ou –COOH, ce qui rend le médicament plus polaire et prêt pour la phase II.

Lire les explications détaillées

L’oxydation en détail : cofacteur, fer et trois façons de la ralentir: L’oxydation consomme un agent réducteur en plus de l’oxygène. L’enzyme du CYP450 porte un atome de fer au centre d’un noyau hème. Dans l’équation simplifiée des notes de cours, Médicament + O₂ + NADPH + H⁺ → Médicament modifié + H₂O + NADP⁺ : le médicament gagne de l’oxygène, l’oxygène moléculaire est scindé de sorte qu’un atome se fixe au médicament et l’autre forme de l’eau, et le NADPH fournit les électrons qui maintiennent le fer dans son état actif. Parce que la réaction exige un cofacteur et une enzyme intacte, elle peut être ralentie de trois manières. Un autre médicament peut occuper le site actif : c’est l’inhibition compétitive. L’enzyme peut être détruite : c’est l’inactivation irréversible. Ou la réserve de NADPH peut être épuisée : c’est la déplétion du cofacteur. L’oxydation couvre aussi des travaux chimiques différents : les amines perdent une chaîne carbonée, les alcools sont déshydrogénés, les noyaux aromatiques gagnent un groupe hydroxyle. Chaque produit porte un nouveau groupe polaire, exactement ce dont la phase II a besoin pour fixer son grand partenaire hydrosoluble. La leçon pratique est que toute affirmation sur un métabolisme « plus rapide » ou « plus lent » doit préciser lequel de ces trois mécanismes est en jeu.
Hydrolyse et estérases : des réactions rapides hors du système CYP450: L’hydrolyse coupe une molécule en ajoutant de l’eau sur une liaison. Les amidases coupent les amides et les estérases les esters ; ce sont des enzymes non microsomales qui agissent dans le cytoplasme plutôt que dans le réticulum endoplasmique lisse. Comme elles sont largement distribuées et n’ont besoin ni de NADPH ni d’oxygène, l’hydrolyse peut se produire dans le plasma comme dans le foie, et elle peut être très rapide. La cholinestérase, par exemple, inactive l’acétylcholine, neurotransmetteur du système nerveux parasympathique, en quelques millisecondes ; la même famille d’enzymes hydrolyse les médicaments à liaison ester. Cette rapidité est utilisée volontairement en conception médicamenteuse. On peut intégrer une liaison ester à une molécule pour que les estérases plasmatiques la détruisent peu après son entrée dans le sang : c’est la base des anesthésiques locaux d’action brève et de certains promédicaments qui ne doivent être convertis qu’après absorption. C’est aussi un avertissement : un médicament contenant un ester peut être dégradé avant d’atteindre sa cible, ce qui explique en partie l’importance de la stabilité chimique et du choix de la voie. L’hydrolyse ajoute de l’eau et produit deux fragments plus petits et plus polaires : comme l’oxydation, elle facilite généralement l’excrétion. Contrairement à l’oxydation, elle n’est pas affectée par un inhibiteur du CYP450 : il vaut donc toujours la peine de demander quel système enzymatique un médicament utilise réellement.

Explorez le schéma

Observez d’abord le dessin entier. Puis sélectionnez une partie numérotée et reliez-la à l’idée que vous venez de lire.

Phase I : trois réactions

L’oxydation est la réaction de phase I la plus fréquente, suivie par l’hydrolyse puis par la réduction. Toutes trois introduisent ou démasquent un groupe fonctionnel polaire sur la molécule.

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01 / 6Oxydation

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Oxydation

La réaction de phase I la plus fréquente, catalysée par la CYP450 oxydase avec l’oxygène et l’agent réducteur NADPH. Elle comprend l’oxydation des amines et la déshydrogénation des alcools, comme l’oxydation de l’éthanol en acétaldéhyde.

Résumé schématique, non à l’échelle. La taille des encadrés n’indique pas la fréquence de chaque réaction : l’oxydation est de loin la plus fréquente.

Points clés à retenir

Les réactions de phase I sont l’oxydation, la réduction et l’hydrolyse ; elles introduisent ou démasquent –OH, –NH₂, –SH ou –COOH.
L’oxydation est la plus fréquente : CYP450 + O₂ + NADPH + H⁺ modifient le médicament en produisant de l’eau et du NADP⁺.
La réduction utilise des réductases non microsomales comme la nitro-réductase et reste la réaction la moins fréquente.
L’hydrolyse utilise les amidases et les estérases ; la cholinestérase inactive l’acétylcholine.
Issues de la phase I : activation d’un promédicament, activation en métabolite plus actif ou toxique, désactivation, hydrophilicité accrue et substrat pour la phase II.

Approfondir

Exemple travaillé

Classer trois réactions, puis prévoir leurs issues. Trois descriptions sont fournies. (1) L’éthanol perd de l’hydrogène et devient de l’acétaldéhyde. (2) Un médicament contenant une liaison ester est coupé en deux fragments dans le plasma. (3) Un groupe nitré d’un médicament gagne de l’hydrogène. Nommez chaque réaction et l’issue de la phase I illustrée.

La description 1 est une oxydation, catalysée par le CYP450 avec l’oxygène et le NADPH ; l’alcool est déshydrogéné. Son issue est une bioactivation, car l’acétaldéhyde est plus toxique que l’éthanol.
La description 2 est une hydrolyse, réalisée par une estérase plasmatique. Une issue est l’augmentation de l’hydrophilicité, car les deux fragments sont plus petits et plus polaires que la molécule d’origine.
La description 3 est une réduction, réalisée par une réductase non microsomale comme la nitro-réductase ; c’est la moins fréquente des trois réactions et elle concerne peu de médicaments.
Dans les trois cas, le produit porte un nouveau groupe polaire : il est donc soit plus facile à excréter, soit prêt à recevoir une conjugaison de phase II.

Le nom d’une réaction indique la classe d’enzyme et le cofacteur nécessaire ; l’issue indique si l’effet va augmenter, diminuer ou devenir toxique. Posez toujours les deux questions.

Idée fausse fréquente

Beaucoup de débutants croient que la phase I inactive toujours le médicament. C’est souvent le cas, mais elle peut aussi activer un promédicament ou convertir un médicament actif en métabolite plus actif ou toxique. Le métabolisme est une transformation, non une garantie d’innocuité.

Vérifiez votre raisonnement

Un médicament est décrit comme un promédicament activé par oxydation par le CYP450. Si le patient prend aussi un puissant inhibiteur du CYP450, l’effet du promédicament augmentera-t-il ou diminuera-t-il ? Expliquez votre raisonnement.

Afficher une réponse

L’effet devrait diminuer, car le promédicament doit être oxydé pour agir. Un inhibiteur ralentit cette oxydation : il se forme moins de métabolite actif. C’est l’inverse de ce qui se passe avec un médicament actif ordinaire, dont l’effet augmenterait si son métabolisme était inhibé.

D’où vient ce contenu

BMS 123 General Pharmacology II lecture notes · Lecture 3: Phase I pathways — oxidation, reduction, hydrolysis and outcomes of Phase I
Rang and Dale’s Pharmacology · Chapters on drug metabolism and the cytochrome P450 system

La progression des leçons est enregistrée sur cet appareil pour l’apprenant actuel. Les réponses d’entraînement restent séparées et ne sont pas conservées.

À propos de ce cours et de ses sources

Leçons bilingues organisées à partir des notes de cours BMS 123 Pharmacologie générale II fournies (principes de pharmacocinétique et principes de pharmacodynamie). Les schémas sont des illustrations pédagogiques originales ; la révision pharmacologique, infirmière et francophone est en attente.