Pourquoi l’organisme métabolise les médicaments

Le foie mérite sa place pour trois raisons. D’abord l’anatomie : presque tout médicament avalé est absorbé dans la veine porte hépatique, si bien que le foie le rencontre avant le reste de l’organisme ; chez l’adulte sain, il reçoit environ le quart du débit cardiaque de repos. Ensuite la chimie : les hépatocytes sont remplis de réticulum endoplasmique lisse, le système membranaire qui porte les enzymes microsomales, de sorte que la concentration d’enzymes métabolisantes par gramme de tissu y est plus élevée qu’ailleurs. Enfin la conséquence : cette disposition crée l’effet de premier passage. Une dose avalée traverse la paroi intestinale puis le foie, et une partie est transformée avant d’atteindre la circulation générale — c’est pourquoi le même médicament administré par la bouche et par la veine donne des concentrations sanguines très différentes. Un patient cirrhotique a moins d’hépatocytes fonctionnels : la même dose est métabolisée plus lentement et peut s’accumuler. Un patient en insuffisance cardiaque a un débit hépatique réduit, ce qui ralentit le métabolisme autrement. Le foie n’est donc pas un filtre passif mais un atelier chimique dont le rendement dépend du débit sanguin, du contenu enzymatique et du médicament lui-même.

Les noms des CYP450 s’écrivent avec un numéro de famille, une lettre de sous-famille et un numéro individuel : CYP3A4 désigne la famille 3, la sous-famille A, l’enzyme 4. Les enzymes d’une même famille partagent plus de 40 % de leur séquence d’acides aminés ; au sein d’une sous-famille, elles se ressemblent davantage tout en acceptant en partie les mêmes médicaments. Ce recouvrement explique le paradoxe central du système : il est assez large pour transformer des milliers de substances étrangères et assez imprécis pour que deux médicaments se disputent le même site actif. Trois propriétés en découlent. La faible spécificité signifie qu’une enzyme traite de nombreux substrats : un seul inhibiteur peut donc élever la concentration de plusieurs médicaments. La saturation signifie que l’enzyme ressemble à un nombre fixe d’établis : lorsque tous sont occupés, ajouter du médicament n’accélère plus la réaction et le produit s’accumule — c’est le mécanisme de la surdose de paracétamol en 3.3. La variabilité et l’inductibilité signifient que deux personnes recevant la même dose peuvent avoir des concentrations très différentes, et qu’un second médicament ou une habitude comme le tabac peut reprogrammer l’atelier. Environ 50 isoformes sont actives chez l’humain et les familles CYP1, CYP2 et CYP3 traitent la plupart des médicaments : c’est pourquoi presque toutes les interactions importantes concernent ce petit groupe.