Barrières, réservoirs et facteurs liés au patient

La P-glycoprotéine est le transporteur d’efflux le mieux connu de la barrière hémato-encéphalique, et son importance tient à sa localisation et à son action. C’est une protéine transporteuse ancrée dans la membrane des cellules endothéliales des capillaires cérébraux : elle consomme de l’énergie pour faire passer le médicament de l’intérieur de la cellule vers le sang. Un médicament peut parfaitement se dissoudre dans la membrane endothéliale sans jamais s’accumuler dans le cerveau, car la pompe l’élimine aussi vite qu’il arrive. La même protéine se trouve dans d’autres tissus-barrières, dont l’intestin, le tubule rénal et le placenta, où la logique protectrice est identique : elle limite l’absorption, augmente l’excrétion et réduit l’exposition du fœtus. Deux conséquences pratiques en découlent. D’abord, un médicament idéal sur le papier — petit, liposoluble, non ionisé — peut échouer au niveau central parce qu’il est substrat de la P-glycoprotéine. Ensuite, lorsqu’un autre médicament inhibe la pompe, la concentration du substrat augmente dans le cerveau et dans le sang, ce qui peut transformer une association sûre en association toxique. La pompe est aussi saturable : une forte dose peut la déborder en partie. C’est pourquoi le transport d’efflux est désormais pris en compte, à côté de la simple liposolubilité, pour prévoir l’accès d’un médicament au cerveau.

Un réservoir ne modifie pas seulement la durée de présence du médicament : il change aussi son comportement d’une dose à l’autre. Le thiopental en est l’exemple pédagogique le plus clair. Après une dose intraveineuse unique, le médicament entre en quelques secondes dans le cerveau bien perfusé et provoque l’anesthésie, mais la concentration plasmatique baisse ensuite vite pour deux raisons : le médicament se redistribue dans le muscle puis, plus lentement, dans la graisse. Cette redistribution met fin à l’effet de la première dose alors que très peu de médicament a été métabolisé ; le foie est bien trop lent pour expliquer le réveil. La graisse, elle, continue de se remplir. À la deuxième ou troisième dose, il reste moins d’espace vide pour accueillir le médicament : davantage reste dans le cerveau et dans le plasma, et la même dose produit un effet plus profond et plus long. Le même principe explique la sédation prolongée observée avec des doses répétées d’un médicament lipophile chez un patient à grande masse grasse, ainsi que la libération lente qui se poursuit après l’arrêt des prises. Les réservoirs expliquent aussi des toxicités propres à un organe : la tétracycline déposée dans les dents en croissance, la chloroquine fixée dans la rétine et l’éphédrine captée par l’iris traduisent toutes un médicament qui a quitté le plasma pour un tissu. Face à un médicament dont l’effet dure plus longtemps que ne le suggère sa demi-vie plasmatique, demandez où se trouve la réserve et à quel point elle s’est remplie.