Liaison aux protéines plasmatiques

L’exemple de la warfarine mérite d’être poussé plus loin, car l’arithmétique de la liaison n’est pas linéaire en haut de l’échelle. Quand un médicament est lié à 99 %, la fraction libre est de 1 %. Abaissez la liaison à 98 % et la fraction libre devient 2 % : la concentration libre a doublé. Abaissez-la encore à 90 % et la fraction libre atteint 10 %, soit dix fois plus. La leçon est qu’une petite variation absolue de la liaison a un effet relatif important sur le médicament libre précisément lorsque la liaison est déjà élevée, situation des médicaments les plus importants. La biologie adoucit ensuite l’arithmétique de deux façons. D’abord, le médicament libre supplémentaire est disponible pour le foie et le rein : la clairance augmente et la concentration plasmatique revient vers l’équilibre, ce qui explique un effet clinique souvent moins spectaculaire que le calcul brut. Ensuite, la warfarine est elle-même en partie éliminée par un métabolisme saturable ou inhibable : le résultat final dépend à la fois de la liaison et du métabolisme. En clinique, l’énoncé le plus sûr est que le déplacement augmente la fraction libre et raccourcit le délai d’un nouvel équilibre, mais l’ampleur de l’effet se juge sur le patient entier, non sur le seul pourcentage. C’est pourquoi un patient sous warfarine est surveillé plutôt qu’on ne lui affirme simplement qu’un nouveau médicament est sans danger.

La liaison n’est solide que tant que la protéine qui la porte l’est, et les taux de protéines varient avec les maladies. L’albumine baisse dans la cirrhose hépatique, dans la néphrose où la protéine est perdue dans les urines, après un traumatisme et avec l’âge. Quand l’albumine baisse, la même quantité totale d’un médicament lié dispose de moins de sites à occuper : une plus grande fraction circule libre et le patient peut devenir toxique à une dose auparavant sûre. Cela compte surtout pour un médicament à marge étroite, et explique qu’une concentration totale d’apparence normale doit s’interpréter en tenant compte de l’albumine du patient. L’inverse peut se produire avec l’α1-glycoprotéine acide, qui fixe les bases faibles comme la lidocaïne et se comporte comme une protéine de la phase aiguë : son taux augmente dans l’inflammation, l’infection, le traumatisme et l’infarctus du myocarde. Plus de sites de fixation signifie une fraction libre plus petite à concentration totale égale : le taux total peut sembler adéquat alors que la concentration libre active est basse. D’autres changements agissent indirectement. Un repas gras élève les acides gras libres, qui rivalisent avec les médicaments acides pour l’albumine. Pendant la grossesse, le volume plasmatique augmente et l’albumine peut baisser. La règle générale est que la liaison est une relation entre un médicament et une protéine, et que l’un comme l’autre peut changer.