Le système immunitaire et ses propriétés

Les notes disent que le système immunitaire est un réseau de cellules, de tissus et d’organes, et que chacun des deux systèmes possède une composante cellulaire et une composante humorale, mais elles ne précisent jamais où tout cela se passe. Cette géographie explique la plupart des termes que vous rencontrerez ensuite. Toutes les cellules des deux systèmes commencent comme cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse rouge. Les voies se séparent ensuite. Les neutrophiles, les monocytes, les éosinophiles, les basophiles, les mastocytes et les cellules dendritiques mûrissent dans la moelle et passent dans le sang prêts à agir ; ils sont les effecteurs cellulaires de l’immunité innée. Les lymphocytes suivent une autre route. Ceux qui mûrissent dans la moelle osseuse deviennent des lymphocytes B ; ceux qui gagnent le thymus, une glande située derrière le sternum, à l’état immature et y sont éduqués, deviennent des lymphocytes T. La moelle et le thymus sont donc appelés organes lymphoïdes primaires, car c’est là que les lymphocytes sont produits et deviennent fonctionnels.

Où les lymphocytes rencontrent l’antigène. Les organes lymphoïdes secondaires sont les ganglions le long des vaisseaux lymphatiques, la rate qui filtre le sang, et le tissu lymphoïde associé aux muqueuses des amygdales, de la paroi intestinale et des voies respiratoires. C’est pourquoi un ganglion douloureux et gonflé pendant une infection signale une activité et non une nouvelle maladie : les lymphocytes y prolifèrent en réponse à l’antigène venu des tissus.

Immunité cellulaire et humorale : deux manières d’apporter la protection. L’immunité humorale désigne les facteurs protecteurs dissous dans le sang et les autres liquides biologiques — les anticorps fabriqués par les lymphocytes B devenus plasmocytes, et les protéines du complément. L’immunité cellulaire désigne la protection apportée par les cellules elles-mêmes : les lymphocytes T qui tuent une cellule infectée au contact, et les phagocytes qui englobent. Le système inné possède ses propres versions des deux : le versant cellulaire est le phagocyte et la cellule tueuse naturelle — un lymphocyte qui tue les cellules infectées sans reconnaître un antigène précis — le versant humoral est le complément, le lysozyme des larmes et de la salive, les interférons et les peptides antimicrobiens comme les défensines.

Les quatre voies d’acquisition de l’immunité, que les infirmières expliquent chaque jour aux familles. L’immunité active signifie que le système de la personne a fait le travail ; elle apparaît après une à deux semaines et dure des années ou toute la vie. L’immunité passive signifie que des anticorps déjà fabriqués ont été transférés ; elle agit immédiatement mais s’efface en quelques semaines ou mois, faute de mémoire. L’immunité active naturelle suit une infection, l’immunité passive naturelle est celle des IgG maternelles traversant le placenta ou des IgA du lait maternel, l’immunité active artificielle est la vaccination, et l’immunité passive artificielle est l’injection d’anticorps ou d’antitoxine, après une morsure de serpent ou une plaie à risque tétanique. Cette distinction explique pourquoi un nouveau-né est protégé contre la rougeole pendant ses premiers mois puis devient réceptif, et pourquoi une injection post-exposition peut protéger aujourd’hui sans protéger l’année prochaine.

Les expressions première ligne et seconde ligne suggèrent deux relais qui se passent un témoin, et les notes elles-mêmes avertissent que les systèmes inné et adaptatif ont des fonctions distinctes mais une relation, et qu’ils diffèrent par bien des aspects. Cette relation est plus étroite qu’une simple transmission. Les cellules innées ne se contentent pas de contenir l’infection jusqu’à l’arrivée du système adaptatif : elles décident si une réponse adaptative aura lieu, de quelle nature elle sera et où elle se produira. Le mécanisme comporte quatre étapes nommées. Premièrement, la reconnaissance. Les cellules innées portent des récepteurs de reconnaissance de motifs, comme les récepteurs de type Toll, qui fixent des motifs moléculaires partagés par des classes entières de microbes plutôt qu’une seule espèce : lipopolysaccharide des membranes externes des Gram négatif, fragments de peptidoglycane, flagelline et ADN CpG non méthylé. Ces motifs étant conservés et essentiels au microbe, le système inné reconnaît une catégorie entière immédiatement, en minutes à heures, et le même récepteur agit contre des bactéries très diverses. Le prix de cette largeur est l’imprécision : le récepteur ne distingue pas une espèce d’une autre. Deuxièmement, la signalisation. L’engagement de ces récepteurs fait sécréter par la cellule innée des cytokines, petits messagers solubles, et des chimiokines qui recrutent d’autres cellules sur place. Les interférons sont des cytokines produites en réponse aux virus ; ils rendent les cellules voisines résistantes à l’infection et activent les cellules tueuses naturelles. L’interleukine-1, l’interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale provoquent la fièvre et les signes locaux de l’inflammation : c’est pourquoi la fièvre apparaît avant tout anticorps spécifique. Troisièmement, la présentation de l’antigène. C’est la charnière entre les deux systèmes. Une cellule dendritique qui a capturé l’antigène migre vers un ganglion et en expose des fragments sur ses molécules du complexe majeur d’histocompatibilité aux lymphocytes T, tout en délivrant les signaux cytokiniques reçus lors de la rencontre. Un lymphocyte T dont le récepteur épouse cette combinaison peptide–CMH est sélectionné et se multiplie. Sans cette étape de présentation, le système adaptatif n’a aucun moyen de savoir qu’une invasion est en cours ; l’antigène seul, en l’absence de signaux innés, tend à produire une tolérance plutôt qu’une attaque. Quatrièmement, l’armement de la réponse et la phase effectrice. Les lymphocytes T auxiliaires activés autorisent à leur tour les lymphocytes B à devenir des plasmocytes et à changer la classe d’anticorps produite, et ils autorisent les lymphocytes T cytotoxiques à tuer les cellules infectées. Pendant ce temps, les protéines du complément opsonisent les microbes avec le C3b pour que les phagocytes les engloutissent plus efficacement, et les anticorps font de même par leur fragment Fc. Les deux systèmes convergent d’ailleurs vers la même cible : une bactérie recouverte d’anticorps est détruite par un phagocyte inné, et une cellule infectée par un virus, marquée par un anticorps, est tuée par une cellule tueuse naturelle innée. La conséquence clinique de cette coopération est que l’atteinte d’un système paralyse l’autre. Un patient atteint d’un VIH avancé perd ses lymphocytes T auxiliaires : la réponse adaptative ne peut plus s’organiser et le système inné ne peut plus être armé contre des organismes qu’il éliminerait autrement ; c’est pourquoi apparaissent des infections opportunistes comme la pneumocystose et la tuberculose. À l’inverse, un défaut congénital de signalisation innée laisse le système adaptatif non informé, et la vaccination peut alors ne pas produire de mémoire protectrice. La pratique infirmière touche cette même jonction par l’autre côté : un vaccin vivant ne peut être administré à un patient dont le système adaptatif est supprimé, et une réaction inflammatoire au point d’injection est le système inné qui signale que l’antigène a été remarqué.

Les notes posent en devoir les termes antigène, immunogénicité, épitope, haptène, adjuvant et complément sans en définir aucun, et la quatrième propriété — toute molécule capable d’être reconnue est considérée comme un antigène — ne devient utile qu’une fois connue la réalité physique de la reconnaissance. La reconnaissance est affaire de forme et de chimie, non d’identité. Le site de liaison d’un anticorps, appelé paratope, est une poche formée de quelques boucles de l’immunoglobuline ; il touche environ quinze à vingt-deux résidus d’acides aminés de l’antigène, dans un espace de la taille d’un petit sucre. Le contact est non covalent : liaisons hydrogène, attraction ionique, emboîtement hydrophobe et forces de van der Waals. Chacune étant faible, une liaison utile exige qu’elles soient nombreuses simultanément : c’est pourquoi la liaison dépend d’une complémentarité de forme sur une petite surface, et pourquoi le changement d’un seul acide aminé peut l’abolir. Cette petite surface contactée est l’épitope. Les épitopes sont de deux sortes. Un épitope linéaire est une courte suite de résidus consécutifs, exposée lorsque la protéine est dépliée ou digérée ; un épitope conformationnel est formé de résidus rapprochés par le repliement tridimensionnel, et il disparaît si la protéine est dénaturée. Ce n’est pas un détail technique. Cela explique pourquoi un anticorps obtenu contre un virus vivant entier peut ne plus se lier à ce virus après inactivation par la chaleur ou fixation dans un test, et pourquoi certains examens utilisent des organismes intacts ou des protéines natives plutôt que des fragments. Chimiquement, les antigènes les plus puissants de la nature sont les protéines, car elles présentent de nombreux épitopes différents et peuvent être découpées en peptides pour les lymphocytes T ; les polysaccharides sont aussi antigéniques, ce qui est le principe des vaccins capsulaires antipneumococciques et antiméningococciques, tandis que les acides nucléiques et les lipides ne le deviennent surtout que liés à une protéine. La taille et la complexité comptent : une molécule d’environ dix mille daltons peut être immunogène dans de bonnes conditions, et l’immunogénicité augmente en général avec la taille moléculaire, le nombre d’épitopes étrangers et le degré de différence par rapport aux protéines de l’hôte. Le problème de l’haptène en découle. Une molécule de moins d’un millier de daltons, comme la pénicilline, un ion nickel ou un groupe dinitrophénol, ne peut tout simplement pas retenir un anticorps ou un récepteur de lymphocyte par assez de contacts non covalents pour déclencher une réponse, et elle ne peut pas non plus être découpée en peptides pour les lymphocytes T. Seule, elle est faiblement ou pas reconnue : elle est antigénique en principe mais non immunogène. Si la même petite molécule est unie par liaison covalente à une grande protéine, le porteur fournit ce qui manque à l’haptène : des épitopes de porteur que les lymphocytes T auxiliaires reconnaissent, et la masse moléculaire qui maintient le complexe assez longtemps pour qu’une cellule dendritique le capture. Il en résulte des anticorps qui se lient à la petite molécule elle-même, puisque le paratope épouse la partie haptène. En clinique, c’est le mécanisme de l’allergie médicamenteuse. La pénicilline est trop petite pour déclencher une réponse, mais elle réagit avec les groupes aminés de l’albumine sérique et des protéines de surface cellulaire, formant un complexe haptène–porteur ; certains patients fabriquent alors des IgE dirigées contre l’épitope de la pénicilline, et une dose ultérieure provoque la dégranulation des mastocytes, l’urticaire et, au pire, l’anaphylaxie. L’allergie cutanée au nickel fonctionne de la même manière, les protéines de la peau servant de porteur. Les adjuvants exploitent l’autre moitié du même problème : même un grand antigène protéique administré seul peut ne pas activer assez fortement les récepteurs innés de motifs pour autoriser une réponse adaptative complète ; un adjuvant comme un sel d’aluminium ou une émulsion huile-dans-eau apporte les signaux de danger, retient l’antigène au point d’injection pour que les cellules dendritiques le recueillent, et recrute ces cellules. C’est pourquoi le devoir des notes dépasse le vocabulaire : l’haptène et le porteur expliquent l’allergie médicamenteuse, l’adjuvant explique pourquoi une formulation vaccinale n’est pas de l’antigène dans l’eau, et l’épitope explique pourquoi l’immunité contre une partie d’un microbe ne protège pas toujours contre l’ensemble.