Génomes viraux et classification

La mutation n’est pas un accident qui arrive aux virus : c’est un taux qui découle de la chimie de leurs enzymes de copie. La réplication n’est parfaitement fidèle chez aucun organisme, et le taux d’erreur dépend de la capacité de la polymérase à se relire. Les ADN polymérases possèdent généralement une activité exonucléase 3′→5′ qui retire immédiatement une base mal incorporée, ce qui ramène le taux d’erreur de la réplication de l’ADN à environ une erreur par milliard de bases copiées. Les polymérases ARN-dépendantes des virus à ARN n’ont pas cette activité de relecture : leur taux d’erreur se situe entre une erreur pour dix mille et une pour un million de bases. Cet écart de mille fois ou plus signifie qu’un virus à ARN n’existe pas comme une séquence unique : il forme une population de variants légèrement différents, parfois appelée quasi-espèce, sur laquelle agit la sélection. Il en découle une règle quantitative utile. Il existe un seuil d’erreur au-delà duquel un génome accumule tant de fautes qu’il ne peut plus coder de protéines fonctionnelles ; plus le taux de mutation est élevé, plus le génome maintenu doit être petit. C’est pourquoi les virus à ARN ont en général de petits génomes, et pourquoi un grand virus à ADN comme un herpèsvirus peut se permettre bien plus de gènes. Les conséquences se voient en clinique. Les virus de la grippe modifient leurs glycoprotéines de surface, l’hémagglutinine et la neuraminidase, par mutations ponctuelles progressives — c’est la dérive antigénique — et par réassortiment de leurs génomes segmentés lorsque deux souches infectent la même cellule — c’est le saut antigénique, qui peut produire une pandémie. C’est pourquoi le vaccin antigrippal doit être reformulé presque chaque année, et pourquoi les programmes de surveillance suivent les lignées circulantes au lieu de supposer que la protection de l’année précédente tient encore. Le VIH mute si vite qu’un médicament seul est vaincu en quelques semaines par des variants résistants : c’est pourquoi le traitement antirétroviral associe toujours trois médicaments visant des étapes différentes. Pour l’hépatite C, la même variabilité a retardé la mise au point d’un vaccin pendant des décennies, mais ce taux d’erreur est aussi la faiblesse du virus : des médicaments comme le sofosbuvir et la ribavirine imitent les briques normales de l’ARN, et une polymérase incapable de se relire ne peut pas retirer l’imposteur. Pour l’infirmière, la traduction pratique est l’observance : un virus à ARN partiellement supprimé par des doses manquées conserve la taille de population et la réserve de mutations nécessaires pour échapper au traitement.

Tout médicament antiviral doit interrompre une étape que le virus effectue et que la cellule hôte n’effectue pas, car un médicament qui bloquerait une enzyme de l’hôte empoisonnerait le patient. Le groupe de Baltimore indique précisément quelle étape non humaine est disponible. L’exemple le plus clair est le groupe VI, celui des rétrovirus. Le VIH porte son génome sous forme d’ARN, mais la transcriptase inverse le copie en ADN, et cet ADN est ensuite inséré dans le chromosome de l’hôte par l’intégrase ; c’est seulement après que l’ARN messager viral est transcrit puis traduit en protéines. La transcriptase inverse n’a pas d’équivalent humain : c’est donc une cible idéale. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, comme la zidovudine, le ténofovir et l’emtricitabine, sont des analogues chimiques des briques normales de l’ADN. Dans la cellule, ils doivent être phosphorylés par des kinases de l’hôte pour devenir actifs, puis l’enzyme virale les incorpore dans la chaîne d’ADN en croissance, où ils agissent comme terminateurs de chaîne car ils n’ont pas le groupe hydroxyle 3′ nécessaire au maillon suivant. Les inhibiteurs non nucléosidiques, comme l’éfavirenz, se fixent sur une poche allostérique différente de la même enzyme et la déforment ; ils n’ont pas besoin d’être phosphorylés. Les inhibiteurs de l’intégrase, comme le dolutégravir, bloquent l’étape d’insertion. Les inhibiteurs de la protéase bloquent le découpage des polyprotéines virales en morceaux fonctionnels. Comme le virus mute si facilement, un médicament seul sélectionne des variants résistants en quelques semaines ; l’association de trois médicaments de classes différentes rend un échappement simultané bien moins probable. La même logique prévoit les autres groupes. Les herpèsvirus du groupe I dépendent d’une thymidine kinase virale pour activer l’aciclovir : un virus qui perd cette kinase devient résistant. Les groupes III, IV et V ont besoin de leur polymérase ARN-dépendante, cible du sofosbuvir dans l’hépatite C et du remdésivir dans les coronavirus. Le groupe VII, virus de l’hépatite B, utilise la transcriptase inverse et se traite par le ténofovir ou l’entécavir. Pour l’infirmière, ce n’est pas abstrait : cela explique pourquoi les antirétroviraux ne se donnent jamais un par un, pourquoi l’observance est une exigence biologique et non morale, et pourquoi un patient qui interrompt son traitement peut héberger un réservoir résistant qui limite les options ultérieures.

Une classification ne mérite sa place que si elle change ce que quelqu’un fait, et celle des capsides réussit ce test parce que l’enveloppe est une bicouche lipidique. Une membrane lipidique est maintenue par des interactions hydrophobes : elle est dissoute par les détergents et par les alcools de la friction hydro-alcoolique, et abîmée par le séchage, la chaleur et l’acide. Un virus enveloppé survit donc mal hors d’un hôte : il doit passer vite d’une surface humide à une autre, ce qui explique que la grippe et le SARS-CoV-2 se transmettent surtout par gouttelettes et aérosols respiratoires, et pourquoi l’hygiène des mains et le nettoyage des surfaces les interrompent. Une capside nue est une coque protéique sans membrane, et les coques protéiques résistent bien mieux à la dessiccation et à de nombreux désinfectants. Les virus nus comme celui de l’hépatite A et le poliovirus survivent longtemps sur les surfaces inertes, dans l’eau et sur les objets contaminés : c’est pourquoi ils se transmettent par voie féco-orale et résistent à l’acidité de l’estomac. Le norovirus, calicivirus nu, est une cause classique de flambées explosives dans les services fermés, car une très petite dose de virus séché sur une poignée de porte ou des toilettes partagées suffit à infecter la personne suivante. Les conséquences pratiques en découlent directement. Pour les virus enveloppés, le savon, la friction hydro-alcoolique, le séchage et un détergent ordinaire suffisent, et un virus laissé sur une surface sèche perd sa viabilité en quelques heures. Pour les virus nus, le gel hydro-alcoolique n’est pas fiable, les désinfectants libérant du chlore comme l’hypochlorite de sodium sont préférés, et le lavage des mains à l’eau et au savon compte davantage que la friction alcoolique. Le jugement infirmier repose donc sur deux questions posées ensemble : quel est le génome, et la particule porte-t-elle une enveloppe ? La première prévoit l’enzyme et la cible médicamenteuse ; la seconde prévoit combien de temps le virus attend sur une surface la personne suivante.