Vaccins, antisepsie et premiers médicaments antimicrobiens

L’intuition fondatrice d’Ehrlich était chimique plutôt que médicale : si un colorant peut se fixer sur un tissu et non sur un autre, alors une substance chimique peut en principe se fixer sur une sorte de cellule et non sur une autre. Il formula cette idée comme la recherche de substances ayant une forte affinité pour le parasite et une faible affinité pour les tissus de l’hôte, avec la métaphore de la balle magique qui frappe la cible visée et rien d’autre. La mesure pratique de cette idée est l’index chimiothérapique, rapport entre la dose maximale tolérée par le patient et la dose minimale qui guérit : un index large signifie que le médicament est sûr avec une marge, un index étroit oblige le prescripteur à surveiller le patient de près et à doser le produit dans le sang. L’arsphenamine avait un index étroit : composé d’arsenic, elle abîmait le foie, la peau et le système nerveux, et devait être administrée par voie intraveineuse par un opérateur entraîné, raison pour laquelle elle fut finalement remplacée par la pénicilline contre la syphilis.

La pénicilline possède un index extraordinairement large, et la raison est structurelle. Elle appartient à la famille des bêta-lactamines : elle se fixe aux protéines de liaison à la pénicilline et bloque la transpeptidation qui réticule le peptidoglycane de la paroi bactérienne. Cette paroi étant soumise à la pression osmotique, la bactérie ne peut plus garder sa forme pendant sa croissance et elle éclate. Les cellules humaines n’ont ni peptidoglycane ni transpeptidase : le médicament n’a donc aucune cible chez le patient et peut être donné à très forte dose. C’est la logique que partagent tous les antimicrobiens : il faut une cible présente chez le microbe et absente ou différente chez l’hôte. Elle explique des familles entières de pratiques.

Les antibiotiques qui bloquent les ribosomes bactériens sont moins sélectifs, car les cellules humaines ont aussi des ribosomes : la différence tient au détail et la marge thérapeutique se resserre ; les médicaments qui bloquent la synthèse des folates exploitent une voie que l’humain obtient par l’alimentation plutôt qu’en la construisant ; et les antiseptiques comme l’alcool ou la chlorhexidine n’ont aucune sélectivité, d’où leur usage sur les surfaces et la peau intacte, jamais par ingestion. Pour l’infirmière, la règle se traduit par trois habitudes : administrer la concentration testée plutôt que la moitié ; surveiller l’organe que le médicament concerné touche, reins ou foie ; et se rappeler qu’un antibiotique à large spectre supprime aussi la flore normale du patient, nuisance que la toxicité sélective n’empêche pas.

L’écart entre l’observation de Fleming en 1928 et la pénicilline dans une salle de soins est une histoire de solubilité, de stabilité et d’échelle, qui commence par la chimie. La pénicilline est un acide instable en présence d’eau, de chaleur et d’acidité : elle ne peut être simplement bouillie, concentrée ou séchée comme beaucoup de produits de laboratoire, car elle perd son activité pendant une purification classique. Howard Florey et Ernst Chain commencèrent à Oxford à la fin des années 1930 des travaux sur les substances antibactériennes naturelles et durent résoudre ce problème avant tout essai chez l’animal. La technique décisive vint de Norman Heatley, qui exploita le fait que la pénicilline est plus soluble dans un solvant organique comme l’acétate d’amyle en milieu acide, et plus soluble dans l’eau en milieu neutre. En faisant varier l’acidité, il fit passer la pénicilline dans l’acétate d’amyle, écarta l’eau chargée d’impuretés, puis la ramena dans un petit volume d’eau : il obtint ainsi un produit concentré et bien plus pur sans le détruire.

Avec ce matériel, ils montrèrent en 1940 que la pénicilline protégeait les souris d’une infection streptococcique autrement mortelle, et en 1941 ils traitèrent un policier atteint d’une infection grave ; son état s’améliora nettement, mais toute la réserve fut épuisée et il mourut faute de pouvoir poursuivre, leçon en soi sur la différence entre une dose et une guérison. La production devint alors un problème industriel que la Grande-Bretagne, sous les bombardements et le blocus, ne pouvait résoudre seule. L’équipe d’Oxford apporta le procédé aux États-Unis en 1941, où le laboratoire régional de Peoria découvrit que l’ajout de liqueur de maïs au milieu de culture multipliait le rendement, et une recherche mondiale de meilleures souches fournit une moisissure très productive issue d’un melon, ancêtre de la production industrielle.

Dès 1944, la pénicilline suffisait pour les blessés alliés du débarquement en Normandie, et le prix d’une dose tomba en quelques années d’un montant inaccessible à quelques dollars. La pénicilline est une petite molécule d’environ 334 daltons, ce qui explique en partie qu’elle atteigne facilement la plupart des tissus et des liquides et qu’elle soit excrétée rapidement par les reins, exigeant des administrations fréquentes. L’espèce industrielle actuelle est Penicillium chrysogenum, et non le Penicillium notatum de la boîte d’origine. La leçon à retenir pour la pratique infirmière est qu’une découverte dans une boîte ne devient un médicament que lorsque quelqu’un résout la purification, la stabilité, la posologie et la fabrication, et qu’il en va de même aujourd’hui pour tout nouvel antimicrobien : la biologie intéressante n’est que le premier chapitre.

La vaccination agit en exploitant une propriété qu’aucun médicament ne possède : le système immunitaire apprend. Lorsqu’il rencontre un antigène pour la première fois, la réponse est lente et modeste, mais il en garde la mémoire dans des lymphocytes à longue durée de vie. À la deuxième rencontre, la réponse est plus rapide, plus ample et plus spécifique, et les anticorps sont produits en quantité avant que le microbe ne se multiplie jusqu’à un seuil nocif. Un vaccin fournit cette première rencontre en toute sécurité. Il peut contenir un organisme vivant atténué, un organisme tué, une protéine purifiée, une anatoxine ou, dans les conceptions les plus récentes, seulement les instructions génétiques d’un antigène. L’essentiel est que la préparation atteigne le système immunitaire sans provoquer la maladie : c’est pourquoi la vaccination se décrit parfois comme un entraînement plutôt qu’un traitement. Le matériel de vaccine de Jenner agissait parce que le virus vaccinal est étroitement apparenté au virus variolique : les anticorps et les lymphocytes dirigés contre le parent inoffensif reconnaissaient aussi le dangereux.

C’est la protection croisée, qui dépend d’antigènes semblables et non identiques. Il faut être honnête sur les limites de la découverte initiale : ni Jenner ni Pasteur ne savaient ce qu’était un anticorps. L’immunologie n’a expliqué la vaccination qu’au vingtième siècle, et le mot vaccin, de vacca, la vache, fut appliqué par Pasteur à des préparations sans rapport avec la vaccine, faites contre le choléra des poules et la rage, parce qu’elles suivaient le même schéma empirique. La variole est la seule maladie humaine éradiquée, et la campagne qui y est parvenue reposait sur deux avantages pratiques. Le premier est que le virus vaccinal pouvait être produit en grande quantité en infectant des veaux ou, plus tard, des cultures cellulaires, puis purifié et lyophilisé avec de la lymphe glycérinée pour rester actif dans la chaleur des pays tropicaux. Le second est que la variole n’a ni réservoir animal ni portage chronique : le virus n’avait donc nulle part où se cacher une fois les cas humains éliminés.

La stratégie était la vaccination en anneau : repérer chaque cas, l’isoler et vacciner tous les contacts autour, ce qui était plus efficace que de vacciner des populations entières. L’Organisation mondiale de la santé a déclaré l’éradication en 1980. L’infirmière est au cœur de cette histoire, car tout programme de vaccination dépend d’une personne capable d’expliquer le calendrier, de gérer la chaîne du froid, de noter correctement la dose et de répondre à un parent hésitant par des preuves plutôt que par la pression. Les inquiétudes contemporaines sur la sécurité des vaccins, et les refus qui ont suivi la fausse association entre le vaccin ROR et l’autisme, sont précisément la raison pour laquelle l’éducation fait partie du métier.